As Glândulas Endócrinas e suas Patologias Osteoporose Distúrbios Alimentares

Síndromes do Aldosteronismo e da Pressão Sangüínea Endócrina

 

A secreção de aldosterona é regulada positivamente pelo sistema renina-angiotensina, potássio e, em menor grau pela corticotropina. O sítio primário de ação da aldosterona está situado nos túbulos distais do rim, onde o sódio é retido e os íons potássio e hidrogênio são excretados através da urina. As funções básicas da aldosterona incluem a regulação homeostática do sódio e potássio. O sódio fica retido em situações em que o volume está depletado por causa da ativação do sistema renina-angiotensina (denominado hiperaldosteronismo secundário). A aldosterona protege contra a intoxicação por potássio porque é diretamente estimulada pelo excesso do potássio e de hiperpotassemia. Anormalidades na glândula supra-renal: a alta ou baixa produção dos fatores reguladores (geralmente do sistema renina-angiotensina) (pode resultar em síndromes clínicas decorrentes da alta ou baixa produção de aldosterona). O hiperaldosteronismo causa retenção sódica, expansão de volume, perda de potássio, hipocalemia e alcalose. Por outro lado, o hipoaldosteronismo está associado à perda de sódio, hipotensão, acidose e retenção de potássio. Este resumo enfoca os estados de aldosteronismo primário em que o estímulo para produção em excesso de aldosterona está na glândula supra-renal. Os estados do hipoaldosteronismo são aqui também discutidos em decorrência da importância clínica dessas síndromes, freqüentemente associadas a uma hiperpotassemia que pode causar a morte.

Aldosteronismo Primário

O aldosteronismo primário ocorre em aproximadamente 1% dos pacientes hipertensos. Estes pacientes raramente apresentam edema, mas têm em sua maioria uma característica comum marcante, sinais e sintomas de hipocalemia, em decorrência do fenômeno de "fuga" (ausência de retenção contínua de sódio durante a administração prolongada de mineralocorticóides). O aldosteronismo primário tem um diferencial amplo, incluindo neoplasmas (em aproximadamente 60% dos casos, freqüentemente adenomas, muito raramente carcinomas) ou hiperplasia bilateral (em 40%). Outras síndromes por excesso de mineralocorticóides incluem deficiências enzimáticas hereditárias, ingestão de álcool, uso do fumo de mascar, e uma forma autossômica dominante de hiperaldosteronismo que pode ser corrigida com a administração de glucocorticóides (Tabela 1).

Tabela 1: Tratamento Médico dos Estados de Excesso de Mineralocorticóide e Hipoaldosteronismo
Doença
Droga
Dose, mg/dl
Hiperaldosteronismo Espirolactona
Amilorida
50 - 200
5 - 15
Excesso Aparente de Mineralocorticóide Dexametasona
0.5 - 1.0
Hipoaldosteronismo Fludrocortisona
0.1 - 1.0

A ocorrência de hipocalemia espontânea na ausência do tratamento diurético, ou de hipocalemia severa diurético-induzida são indicativas do diagnóstico de aldosteronismo primário. Entretanto, a hipocalemia primária é claramente ausente em tais pacientes hipertensos se houver restrição severa da ingestão de sódio ou se estiverem sendo tratados com os diuréticos espironolactona ou amilorida, poupadores de potássio.

Selecionou-se dois testes para se fazer, em pacientes de ambulatório, o diagnóstico do aldosteronismo primário em decorrência da facilidade de sua realização. A razão da atividade aldosterona do plasma em relação à renina do plasma (PRA) feita em uma amostra sangüínea aleatória integra a elevada quantidade de aldosterona no plasma e os níveis suprimidos de PRA característicos do aldosteronismo primário. Embora uma razão que exceda de 20 a 25 pontos sugira esse diagnóstico, deve-se interpretá-la cuidadosamente quando o paciente for hipocalêmico, pois a falta de potássio reduz a aldosterona plasmática e eleva os níveis de PRA.

O segundo teste realizado é administrando-se 25 mg de captopril e medindo-se, enquanto o paciente ainda estiver sentado, o PRA, a aldosterona plasmática e os níveis de cortisol, antes do teste e após duas horas. Em pacientes normais ou hipertensos essenciais, os níveis de aldosterona plasmática deveriam cair, os de PRA aumentar e os da angiotensina II reduzidos pela conversão de um inibidor enzimático. A impossibilidade de se mudar dos níveis da PRA e da aldosterona no plasma sugere o diagnóstico do aldosteronismo primário, porque os níveis de angiotensina II são profundamente reduzidos nessa anomalia. Um valor de aldosterona plasmática maior do que 15 ng/dL e um eixo de aldosterona plasmática/PRA maior do que 50, após os testes com captopril, são consistentes com o diagnóstico de aldosteronismo primário. A próxima etapa é a realização da infusão salina. Faz-se a infusão, de hora em hora, de 500ml de salina normal durante 4 a 6 horas. A resposta normal à salina para a expansão do volume é a presença de aldosterona plasmática, no término da infusão, em níveis abaixo de 10ng/dL (usualmente < 5ng/dL). Um advertência importante consiste em se restaurar, antes do início da infusão, os níveis de potássio com uma suplementação oral. A impossibilidade de se suprimir a síntese de aldosterona associada a natriurese, pode causar uma hipocalemia severa, inclusive com risco de vida, se o potássio do paciente não for restabelecido antes de se iniciar o procedimento. Além disso, os níveis de potássio do paciente devem ser sempre verificados ao término da infusão antes que o mesmo seja dispensado.

Sabendo-se que a maioria dos pacientes com características bioquímicas de aldosteronismo primário apresenta um adenoma produtor de aldosterona, deve-se fazer, em seguida, uma tomografia axial computadorizada das supra-renais para se detectar o tumor. Os resultados desse estudo são comprovados em 75% a 90% dos casos diagnosticados. Um outro estudo laboratorial que favorece o diagnóstico de um adenoma em relação à hiperplasia bilateral é o nível elevado do esteróide 18-hidroxicorticosterona. Além disso, a resposta da aldosterona plasmática para a postura vertical é diferencial nessas duas características; pacientes que têm adenoma apresentam uma queda, aqueles com hiperplasia demonstram um aumento postural. Infelizmente, nos dois testes, há sobreposição freqüente desses dois estados da doença. Mesmo os resultados imagiológicos podem levar a interpretações incorretas, pois apareceram outras novas variáveis para obscurecer as diferenças hormonais previamente consideradas diagnósticas para o edema em relação à hiperplasia. Por exemplo, a hiperplasia primária unilateral é caracterizada por respostas hormonais consideradas de importância diagnóstica para um adenoma, mas a hiperplasia bilateral ou a unilateral são vistas na tomografia computadorizada. É relevante a cura ou melhoria significativa observada em doentes que se submetem a adrenalectomia unilateral. Entretanto, se os estudos radiológicos e os resultados hormonais não são claros, pode-se sugerir a cauterização bilateral da supra-renal para se documentar a produção em excesso da aldosterona unilateral em relação à bilateral. A cateterização da veia supra-renal deve ser feita somente em centros especializados onde há especialistas em angiografia, pois é uma técnica muito difícil. A localização de um nódulo na supra-renal em pacientes hipertensos não prova seu estado funcional, nódulos não funcionais são encontrados rotineiramente em inúmeras autópsias, em até 10% de pacientes hipertensos. Portanto, a avaliação diagnóstica para o aldosteronismo primário requer, usualmente, a manifestação de um endocrinologista experiente.

O tratamento de pacientes com tumor, portadores de aldosteronismo primário, consiste na remoção do mesmo, ou tratamento médico a longo prazo, se a cirurgia for rejeitada ou contra-indicada. Em alguns centros, pode haver ressecção dos adenomas com o uso de técnicas de laparoscopia, reduzindo-se, portanto, a mortalidade e o período de internação, quando comparados à ressecção através da incisão convencional pelo flanco. A hipocalemia pode ser controlada na maioria dos pacientes com aldosteronismo primário, independente de sua etiologia, com o uso de diuréticos poupadores de potássio. Um aspecto clínico importante é que a espirolactona, um antagonista da aldosterona no receptor mineralocorticóides, sempre corrige a hipertensão em pacientes com adenoma, mas não daqueles com hiperplasia bilateral. Pode, portanto, ser usado em experimentos, fornecer um diagnóstico adicional e informações terapêuticas. O principal problema decorrente do uso a longo prazo de espirolactona, em homens, é seus efeitos colaterais antiandrogênicos, que freqüentemente causam impotência e ginecomastia.

 

Outras Síndromes Mineralocorticóides

Síndrome do Excesso Aparente de Mineralocorticóides

A ingestão de substâncias presentes do fumo de corda ou em licorice, em especial o ácido glicirízico, pode causar sinais e sintomas de excesso de mineralocorticóides. As características dessa síndrome, denominada síndrome do excesso aparente de mineralocorticóides, são a hipertensão, hipocalemia, e baixo níveis de renina, porém níveis usualmente normais ou baixos de aldosterona. As substâncias presentes no fumo de corda e licorice inibem a ação de uma enzima do rim, a 11 b-desidrogenase hidroxisteróide. Sabendo-se que in vitro o receptor mineralocorticóides tem a mesma afinidade ao cortisol e a aldosterona, esta enzima normalmente inativa o cortisol convertendo-o em cortisona, prevenindo, assim os efeitos desses mineralocorticóides. Quando a enzima é inibida, o acúmulo de cortisol se liga aos receptores renais de mineralocorticóides, e salienta os efeitos dos mineralocorticóides. Uma anamnese cuidadosa pode estabelecer o diagnóstico por ingestão de álcool ou por mastigação do fumo de corda. Essa síndrome pode também ser herdada como uma anomalia autossômica recessiva. O seu diagnóstico é feito observando-se na urina o aumento da proporção de metabólitos de cortisol em relação aos de cortisona. O tratamento consiste na interrupção do uso de agentes que inibem a síntese da enzima ou na administração de baixas doses de dexametasona para se suprimir os níveis de cortisol nas formas hereditárias da doença.

A Síndrome de Liddle

A síndrome do excesso de mineralocorticóides é caracterizada pelos baixos níveis de atividade da renina circulante no plasma e da aldosterona, resultando numa deficiência intrínseca do rim. Descobriu-se, recentemente, que essa anomalia autossômica dominante, é resultante de mutações nos genes que codificam as subunidades b e U do canal epitelial renal sódio sensitivo ao amilorida.

Aldosteronismo Curável por Glucocorticóides

O Aldosteronismo curável por glucocorticóides é um tipo de hipertensão autossômica dominante hereditária. Uma observação clínica importante para o seu diagnóstico é um histórico consistente de hipertensos jovens na família, geralmente a partir da adolescência. Nessa anomalia, a corticotropina é o único regulador da secreção do mineralocorticóides pela glândula supra-renal. Dessa maneira, o método tradicional para o diagnóstico do GRA foi um estudo clínico em que se administrou a dexametasona. Pacientes afetados com a GRA exibem uma grande diminuição de secreção da aldosterona, após a administração de glucocorticóides exógenos, experimentam a normalização secundária de sua pressão sangüínea e a correção de suas anormalidades bioquímicas, a hipocalemia e a inibição da atividade da renina plasmática.

Uma descoberta recente muito importante é a identificação da mutação genética responsável pela GRA. Os indivíduos portadores dessa doença têm um gene extra, um gene quimérico, que funde as seqüências gênicas da 11- hidroxilase e da aldosterona-sintetase. Essa duplicação gênica acarreta a expressão ectópica da atividade da 18-hidroxilase na região fasciculada que regula a corticotropina e também na produção de aldosterona a partir de seus precursores. Além disso, essa mutação gênica induz a regulação da atividade da aldosterona-sintase pela corticotropina, e não por seu regulador normal, a angiotensina II. Sabendo-se que a secreção de aldosterona é apenas regulada positivamente pela corticotropina, ou seja, não há retroalimentação negativa, o excesso de mineralocorticóides causa a expansão de volume e bloqueio da atividade da renina plasmática, e conseqüentemente, a região glomerulosa da supra-renal, que normalmente produz aldosterona é inibida. Esta síndrome pode ser corrigida com a administração de glucocorticóides e o bloqueio da secreção de corticotropina. A confirmação da presença dessa duplicação gênica em 12 linhagens não relacionados ao GRA confirma ser essa mutação genética a causa etiológica e diagnóstica para esse problema. Além disso, esse gene anormal pode ser detectado diretamente com a técnica de Southern blot utilizando-se apenas uma pequena amostra de sangue. Entretanto, seu diagnóstico pode ser prejudicado, pois a presença da hipocalemia espontânea é um resultado inconsistente em pacientes com aldosteronismo primário: pacientes hipertensos com hiperaldosteronismo primário que não apresentam um adenomata visível ou com níveis reduzidos de PRA, especialmente crianças e adultos jovens, são candidatos a esse diagnóstico. Além disso, para cada caso diagnosticado, muitos outros podem ser detectados ao se fazer uma análise genealógica abrangente, pois a GRA é uma anomalia autossômica dominante hereditária.

HIPOALDOSTERONISMO

 

O hipoaldosteronismo pode ser conseqüência de uma deficiência primária da produção de aldosterona pelas supra-renais, ou de um defeito do estímulo dos fatores reguladores, em geral se observa a diminuição da produção de renina. Esses pacientes podem apresentar uma manifestação clínica variável, de acordo com a administração oral de sódio e potássio. Em casos descompensados pode haver uma redução do volume associada à hipotensão postural e hiperpotassemia causando risco de vida. O hipoaldosteronismo primário da supra-renal inclui doenças que causam a destruição adrenocortical (infecciosa e autoimune), e hemorragia da supra-renal. Pacientes hospitalizados, severamente doentes, que receberam anticoagulantes, ou que têm uma coagulopatia, podem desenvolver hemorragia aguda bilateral da supra-renal, apresentando choque subseqüente ou hiperpotassemia, ou ambos. Em pacientes que apresentam destruição adrenocortical, a síndrome clínica é resultante da insuficiência de aldosterona e do cortisol. É importante salientar que pacientes com deficiência de ACTH na hipófise terão cortisol insuficiente, porém a produção de mineralocorticóides será normal, resultante do perfeito funcionamento do sistema renina-angiotensina. Deve-se sempre considerar a presença de hipoaldosteronismo em pacientes com esses sintomas. A AIDS foi acrescentada à lista de causas primárias da insuficiência da supra-renal por estar associada a infecções oportunísticas por citomegalovírus, tuberculose, ou ambos. O diagnóstico da insuficiência supra-renal primária é estabelecido ao se fazer testes rápidos de corticotropina que indicam as respostas subnormais do cortisol e da aldosterona. Os níveis de corticotropina no sangue devem ser altos para serem compatíveis com o diagnóstico de anomalias primárias da supra-renal.

Uma manifestação clínica resultante de problemas secundários para regular a secreção de aldosterona (denominada hipoaldosteronismo hiporeninêmico) é encontrada basicamente em pacientes portadores de diabetes mellitus com hiperpotassemia, acidose metabólica e insuficiência renal moderada. Nesses pacientes, o aumento normal de renina é reduzido, e o grau de hiperpotassemia é sempre maior em relação àqueles com problemas renais. Medicações comumente administradas, podem precipitar ou exacerbar os eletrólitos assim como os resultados hormonais dessa doença, incluindo-se as drogas antiinflamatórias não esteróides, que inibem a síntese de prostaglandinas renais, prejudicando portanto a secreção da renina. O uso de conversores de inibidores enzimáticos, para abaixar a pressão sangüínea em pacientes diabéticos hipertensos com proteinúria, pode também acelerar uma hiperpotassemia severa em conseqüência dos efeitos prejudiciais das drogas que reduzem a aldosterona. Portanto, drogas que afetam o eixo renina-angiotensina-aldosterona devem ser usadas cuidadosamente em diabéticos, principalmente naqueles mais idosos com insuficiência renal moderada, apresentando um provável risco de desenvolver a síndrome de hipoaldosteronismo hiporeninêmico. A ocorrência freqüente dessa síndrome em pacientes com diabetes mellitus está ainda obscura. Os pacientes com diabetes desenvolvem uma deficiência autônoma, prejudicando a atividade do simpático, que pode acarretar na redução da secreção da renina. A insulina pode representar um papel no movimento do potássio através das membranas desses pacientes.

Embora a avaliação hormonal dos níveis de renina e de aldosterona em resposta à postura ereta (especialmente em estado de redução, como baixa quantidade de sal na dieta ou antes de se administrar um diurético) possa confirmar este diagnóstico, raramente se indicam esses exames. Num cenário clínico apropriado, especialmente quando o paciente diabético apresenta hiperpotassemia e problemas renais leves, deve-se pensar nesse diagnóstico e efetuar o tratamento. A suspensão de um medicamento prejudicial é obviamente o primeiro passo. Uma dieta baixa em potássio associada à administração de furosamida pode ser suficiente para outros pacientes. Entretanto, alguns pacientes podem necessitar de doses supra fisiológicas de fludrocortisona (até 1 mg/d) para a correção da hiperpotassemia, sugerindo ser essa resistência renal a mineralocorticóides mais uma variável da síndrome.

Deficiências seletivas de produção de aldosterona (hiperplasia congênita da supra-renal, por exemplo, a deficiência da 21 - hidroxilase) ou a resistência renal à aldosterona (pseudohipoaldosteronismo do Tipo 1) estão associadas à uma elevação significativa da atividade da renina no plasma. Encontrou-se nesta síndrome mutações nos genes que codificam as subunidades a e b do canais sódicos epiteliais sensíveis à amilorida.


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